一文整理:内分泌罕见病之「成骨不全症」
发布日期:2024-09-24 13:22
来源类型:康波财经 | 作者:猫目静先生
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成骨不全症(osteogenesis imperfecta,OI)又名脆骨病,是最常见的单基因遗传性骨病,是由于多种致病基因突变导致骨基质蛋白数量减少或质量异常,从而引起以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征的骨骼疾病。多数呈常染色体显性遗传,少数呈常染色体隐性遗传,罕有X染色体伴性遗传。
病因和流行病学
骨骼主要由有机质和无机质组成。Ⅰ型胶原蛋白(type Ⅰcollagen,COL1)是骨有机质中含量最多的成分,占骨有机质的90%以上,对于维持骨结构的完整性和骨生物力学性能至关重要。OI的发病机制是多种致病基因突变导致Ⅰ型胶原代谢异常,其数量减少或结构异常,引起皮质骨变薄、骨小梁纤细、骨小梁呈现不规则状、网格状或鱼鳞状,从而导致骨密度显著降低、骨微结构损害、骨生物力学性能异常,最终引发反复骨折和进行性骨骼畸形。目前已报道的OI致病基因有21种,其中Ⅰ型胶原的α1链和α2链编码基因COL1A1或COL1A2突变是导致OI的最主要原因,呈常染色体显性遗传。
新生儿OI患病率约为1/20000~1/15000,但我国OI的患病率尚有待进一步的流行病学调查。
临床表现
由于OI的致病基因及其突变谱复杂多样,导致疾病的临床表型轻重不一。患者的主要临床表现是自幼起病的轻微外力下反复骨折、骨骼畸形,不同程度活动受限。患者可有蓝巩膜、韧带松弛、牙本质发育不良、听力下降、心脏瓣膜病变等骨骼外表现。OI的影像学特征主要包括:全身多部位骨质稀疏;颅板变薄,囟门和颅缝增宽,枕骨可有缝间骨,颅底扁平;脊柱可有侧弯或后凸畸形,椎体呈变形,可有多椎体压缩性骨折;胸廓可扭曲、变形,甚至塌陷;四肢长骨纤细、骨皮质菲薄,骨髓腔相对较大,干骺端增宽,多发长骨骨折,骨骼弯曲畸形等。
根据临床病情轻重,OI分成Ⅰ~Ⅴ型:Ⅰ型最轻,最常见;Ⅱ型最重,通常围生期死亡;Ⅲ型是存活者中最严重的,常有身材矮小和骨骼畸形;Ⅳ型严重度介于Ⅰ型与Ⅲ型之间。Ⅴ型OI具有独特的临床特征,包括肥厚性骨痂、桡骨头脱位、前臂骨间膜钙化、桡骨干骺端下密集骺线等表现。临床上可依据骨折严重度、发病时间、巩膜颜色、是否有牙本质发育不全等进行判定。近年来,随着分子生物学的研究进展,又发现了多种新型OI。
诊断
OI的临床诊断主要基于疾病表现和影像学特点。诊断依据主要包括:从小发病,反复脆性骨折史;蓝巩膜;牙本质发育不良;听力下降;阳性骨折家族史。OI的诊断应结合骨骼影像学表现。
OI患者可以进行骨密度、骨骼X线及骨代谢生化指标检查来评估疾病的严重程度,并有助于鉴别诊断。必要时可以进行基因突变检测,进一步明确分子诊断。基因诊断为OI精准诊疗的重要手段,有利于基因突变的鉴定、疾病的准确分型、揭示发病机制、促进遗传咨询。值得注意的是,由于目前OI的致病基因尚未完全被发现,基因诊断不能代替临床诊断。基因检测阴性者不能排除罹患OI的可能。
鉴别诊断
由于儿童骨骼疾病多种多样,包括遗传性骨病、代谢性骨病、肿瘤性骨病等,在诊断OI前,应与软骨发育不全、低磷佝偻病、假性维生素D依赖性佝偻病、范科尼综合征、骨纤维异样增殖症、低磷酸酯酶症、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病相关骨病、关节活动过度综合征等疾病鉴别,以下检查有助于鉴别诊断:
1.骨骼X线片
OI患者全身多部位骨质稀疏;颅板变薄,囟门和颅缝增宽,枕骨可有缝间骨,颅底扁平;脊柱侧弯或后凸畸形,椎体变形,可有多椎体压缩性骨折;胸廓可扭曲、变形,甚至塌陷;四肢长骨纤细、骨皮质菲薄,骨髓腔相对较大,干骺端增宽,多发长骨骨折,骨骼弯曲畸形等。
2.骨密度
OI患者的骨密度常显著低于同龄同性别正常人。
3.生化检查
OI患者常血清钙、磷、碱性磷酸酶浓度正常。
4.致病基因突变检测
通过检测Ⅰ型胶原编码基因或其代谢相关致病基因突变来帮助诊断及鉴别诊断。
治疗
1.特异性治疗方法
目前尚无针对OI致病基因突变的成熟有效的治疗方法,现有治疗仅为症状性治疗,旨在增加骨密度、降低骨折率。
适量的钙剂与维生素D是OI的基础治疗,能够提供骨骼所需营养,但不能有效降低骨折率。目前较为有效的治疗OI的药物是双膦酸盐类,未来有应用前景的治疗药物包括甲状旁腺素氨基端1-34片段(PTH1-34),针对RANKL、骨硬化素、转化生长因子-β(TGF-β)的单克隆抗体等。
双膦酸盐(BPs)治疗OI尚未获得美国和我国药品监督管理局的批准,仍属于试验性治疗。其能够有效抑制破骨细胞活性,从而抑制骨吸收、增加骨密度、降低骨折率,但其能否改善患者生长发育以及能否降低重型OI患者的骨折率尚未达成一致结论。BPs治疗OI的合适剂量、使用频率、药物疗程尚需进一步探索。
值得注意的是,BPs主要经过肾脏排泄,肌酐清除率<35ml/min者禁用BPs。BPs治疗OI的常见不良反应包括:首次静脉输注BPs常出现急性期反应,包括发热、头痛、恶心、肌痛、关节痛和低钙血症等,多在第一次输液后24小时内出现,3天左右缓解,症状明显者可予非甾体抗炎药对症处理。口服BPs常见不良反应为胃肠道不适,具有消化系统疾病者慎用。
2.综合治疗
对于脆性骨折者、合并严重骨骼畸形的OI患者、骨折延迟愈合或不愈合患者,明显影响患者生活质量时,需进行骨科治疗。OI的骨科治疗主要包括康复治疗及手术治疗。手术治疗主要包括骨折手术、关节手术及矫形手术。手术通常联合药物治疗及康复训练,以达到更好的疗效。
图1 成骨不全症诊疗流程
以上内容摘自:中华人民共和国国家卫生健康委员会.罕见病诊疗指南(2019年版)[J].中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.
亚历山德拉·帕克:
7秒前:双膦酸盐(BPs)治疗OI尚未获得美国和我国药品监督管理局的批准,仍属于试验性治疗。
约瑟芬·斯坎迪:
5秒前:基因检测阴性者不能排除罹患OI的可能。
袁信义:
5秒前:骨骼X线片 OI患者全身多部位骨质稀疏;颅板变薄,囟门和颅缝增宽,枕骨可有缝间骨,颅底扁平;脊柱侧弯或后凸畸形,椎体变形,可有多椎体压缩性骨折;胸廓可扭曲、变形,甚至塌陷;四肢长骨纤细、骨皮质菲薄,骨髓腔相对较大,干骺端增宽,多发长骨骨折,骨骼弯曲畸形等。
任伟:
9秒前:值得注意的是,BPs主要经过肾脏排泄,肌酐清除率<35ml/min者禁用BPs。